Pulmonary edema

Reference: First Consult 藥物治療部分還尚待努力~~

I. Treatment

i. Summary approach

A. Goals

1. 我們會給病人O2，並試著移除肺循環中的水分，為了減少pulmonary capillary-alveolar hydrostatic pressure gradient(A-a gradient)。
2. 停止hypoxemia, distress, 和交感神經抑制LV function的惡性循環，否則edema會更厲害。
3. O2可試試mask; NIV or CPAP; intubation with IPPV or CPAP; anxiolysis; 藉由vasodilation and diuretics 減少肺循環中的血液，並用inotropics支持heart function
4. 只要病人有arrhythmia就必須治療，以免pulmonary edema更加惡化。
5. 非心因性肺水腫：治療有透過mechanical ventilation給予support，減少edema 的產生，減少circulating volume等。想想可能的precipitating causes並盡量校正。

B. Immediate action

1. acute pulmonary edema：顧好ABC
2. monitor SpO2, EKG
3. 較輕微的case可以讓病人坐起以減少pulmonary arterial pressure
4. 如果有respiratory distress 的情形就給O2。
5. 應盡快用NTG來vasodilation，在EBM上證實有好處。
6. 嚴重病人須趕快送到醫院做治療。

ii. Treatment

A. 急性心因性肺水腫

1. 確保Airway
2. 用close-fitting mask給O2
3. CPAP or intubation with IPPV對嚴重病人有好處。胸腔內壓增加也會減少venous return (preload) ，減少呼吸作功，因而降低心臟的負荷，改善oxygenation。機械換氣也可給LV一個mechanical support (稱作cardiac 'splinting')。但還是要監測，機械換氣會增加 shunting 的機會，LV function突然爛掉也是有可能的。
4. Nitrates 可讓vasodilation，降低pulmonary blood volume，降低afterload。是急性心因性肺水腫最有效的治療。
5. 緊急時也可用NTG，有需要給大劑量時可給IV，IV也比較好調整。
6. NTG可能會減少心輸出量，但Nitroprusside不會。另外若是hypertensive emergencies and acute AR/MR有關的肺水腫也很有用。
7. ACEI/ARB：若pulmonary edema 是STEMI引起的話要在24小時內給，除非有禁忌症，或是SBP<100 mmHg或小於baseline 30 mmHg以上
8. Morphine 可減少distress，一來他可減少靜脈回流，而且也有些微inotropic 的效果。但會造成呼吸抑制所以要小心用。
9. 再來要依情況給diuretics, vasodilators, and inotropes等藥物。
10. Loop diuretics，如furosemide：主要作用是減少循環的volume，幫助排除肺循環中的水分。如果效果不好就給double dose，直到利尿效果令人滿意為止。如果一直加還是沒甚麼用，可再給metolazone看看。注意若是myocardial or valvular dysfunction引起的acute pulmonary edema，給利尿劑可能會有嚴重的volume depletion。另外loop diuretics也有低血鉀的副作用，也會造成心律不整。
11. 如果O2, vasodilators, morphine, and diuretics都沒效，就該用inotropes (ex. dobutamine) or PDE inhibitors (ex. milrinone) 看看。心因性休克用Dopamine是合適的。
12. Af 時應該用Digoxin (或其他抗心律不整藥，像CCB or amiodarone) 來控制HR。因為HR太快會↓illing time，↑pulmonary vascular pressure。嚴重的Af + 肺水腫的case要考慮做cardioversion。
13. 若有renal failure考慮做hemofiltration 或venous ultrafiltration。
14. 只有在severe, acute decompensated CHF且有dyspnea症狀時才能使用血管擴張劑nesiritide。
15. 舒張期心衰竭（心肌在放鬆時有問題）應小心使用diuretics and nitrates。小心Hypotension的風險；inotropes 常沒有用，因為心肌收縮不是問題。β-blockers可以↓HR，增加ventricular filling所以可以試試。
16. 壓力上升的pulmonary edema通常sitting up, oxygen, anxiolysis, and diuresis會改善。過與不及都不好。例如在hypovolemia用diuretics會↓cardiac output。
17. 上面都不行的話，試試IABP，ECMO，circulatory assist devices(像是rotating cuffs, or venesection (phlebotomy)等)，最後就只剩下心臟移植可救命了

B. 亞急性/慢性心因性肺水腫

1. 主要目標：↓心臟做功，↑cardiac output，↓血管容積
2. 請病人坐直以↓venous return，如果有窘迫(distress)則給O2
3. 較嚴重的病人則請他休息，bed rest
4. 緩減疼痛或解焦慮也可↓心臟做功
5. 限鹽限水
6. ACE inhibitors：對有慢性或新的pulmonary edema病人有很多好處，也可能是治療的首選。對CHF/AE的病人也很有用。
7. 口服nitrates也是選項之一，ex. isosorbide dinitrate (ISDN)
8. Loop diuretics，如furosemide and torsemide，可↓血液體積
9. Digoxin ：在慢性收縮性LV failure的病人可抗心律不整或當作強心劑。. 對慢性心因性肺水腫的病人，Digoxin不會增加mortality，有機會減少住院次數
10. systolic failure：小心使用如 carvedilol or metoprolol之類的β-blocker，從低劑量開始慢慢titrate，以降低exacerbating heart failure的風險。
11. 如果病人是heart failure +↓LVEF(left ventricular ejection fraction)，Aldosterone antagonists，如spironolactone, eplerenone可延長病人的生命
12. 藥物治療沒效考慮心臟移植。
13. 改善生活習慣也可↓myocardial dysfunction

C. Diastolic heart failure:

1. 小心使用diuresis and vasodilators以減少LV EDP。可能的風險包括Hypotension and ↓cardiac output
2. Inotropes沒甚麼用，而且心肌收縮大多沒有問題。
3. β-blockers or CCB在治療舒張性心衰竭可能很有用，可藉由↓HR而增加ventricular filling time

D. 非心因性肺水腫 (increased permeability pulmonary edema):

1. 心肺支持：建議用 low tidal volume positive pressure mechanical ventilation
2. ARDS的患者如solu-Medrol之類的類固醇有其腳色。
3. ↓pulmonary vascular pressures 時也須維持cardiac output
4. 治療underlying

v. Special circumstances

A. 共病症，或病人正服用特殊藥物時的考量

1. Ischemic heart disease: 考慮AMI發作的可能，小心心臟突然爛掉。Nitrates 可能會有用。
2. Diabetes: 控制好血糖。小心治療肺水腫造成的volume depletion
3. Arrhythmias: 要治療，可能是肺水腫的誘發因子。如Af可用CCB, amiodarone, or digoxin
4. Hyperthyroidism: 若有tachycardia要降HR。consult Endocrine
5. Chronic respiratory disease: 小心使用Morphine，及早使用respiratory support ，respiratory reserve 太少預後不好。
6. Infection/sepsis: 機濟治療，這些病會造成permeability edema
7. Digoxin: 小心毒性，副作用
8. Diuretics: 藥物本身會造成volume depletion，小心治療肺水腫時惡化。
9. Amiodarone: 有lung toxicity！且常被誤認為heart failure 或ARDS

B. 社會議題

1. 急性肺水腫會hypoxemia，confused，知情同意是不適用的。
2. 慢性肺水腫會限制病人活動，影響病人的生活。

C. Consultation

1. 要用β-blocker 時consult CVman的意見。
2. 內科治療都不行的話，找CVS

II. Follow-up

III. FAQ

1. What is the best way to make the diagnosis of pulmonary edema?

• 臨床上，最可靠指出congestive heart failure的complaint是orthopnea。較輕微的case，PE可能沒有findings，但還是可以注意一下rale, S3 心音， jugular venous distension等等。最好的方法是做一張CXR，通常可看到cardiomegaly (心因性鬱血性心衰竭的病人會有)，肺血管分布改變，還有pleural effusions等findings。

2. How do I treat the patient with severe cardiogenic pulmonary edema?

• 有這樣的懷疑時要趕緊做處理，不要等data出來。Monitor EKG, SpO2，維持病人一個upright的姿勢。用high flow face mask給O2，給NTG舌下q3~5mins直到IV line被建立，之後改成IV form，趕快調高dose。IV furosemide and afterload reducers (enalaprilat) 也要趕快給。若病人適合做NIV也要早點做效果會比較好。

3. What do I do if the patient with severe pulmonary edema is anuric?

• 治療同其他病人，但給furosemide 可能沒效，嚴重的case要急洗。極少數的case可以試rotating cuffs或是phlebotomy等方法。

FUO

Clinical pearls for the diagnosis of fever of unknown origin

1.    測 Alkaline phosphatase (Alk-p)很有用，會讓 Alk-p 上升的疾病包括 temporal arteritis, hypernephroma, thyroiditis, tuberculosis。
2.    若有 Thrombocytosis >60萬 mm³ ，要先想 cancer 或 bone marrow disease 。再來可考慮TB或是yeasts or fungi 的感染
3.    在 peripheral blood 中出現 Nucleated red cells (Reticulocyte)但沒有 hemolysis 則考慮 bone marrow 的問題。
4.    血液積在某個地方，像是 pericardium, chest, abdomen, brain, …也會造成FUO。可能會持續數週之久，有時會伴隨 rigors。
5.    Rectus sheath hematoma 會導致 FUO 或是 shock。
6.    有 Trapezius soreness 的症狀想 subdiaphragmatic abscess.
7.    將近 20% FUO 是 CMV infection
8.    中年男性有 Fever, leukopenia, and palpable spleen 考慮 TB or lymphoma.
9.    Granulomatous hepatitis: 病人的 liver function tests 可能正常，懷疑時要做 liver biopsy or steroid trial
10.  Tumors 也會 fever ，而且會很長，可能有數月或數年之久。
11.  Alcoholic hepatitis, cirrhosis 的病人 low-grade fever 或是高燒(~40°C) 都有可能
12.  Juvenile rheumatoid arthritis (JRA) 所有成人都要考慮，尤其是伴隨 arthralgias or myalgias 等症狀時。ESR應該要高，會有transient rash 出現，也可能會有 hepatosplenomegaly
13.  Liver abscesses: 即使 liver function tests正常也有可能，太小時 echo & CT 可能會看不到。
14.  Pulmonary emboli 也會 FUO，一定要想。CXR不一定會有 findings，甚至 angio 一開始也可能是 negative
15.  Bowel disease 也是FUO的重要原因。如 regional ileitis, colitis, and Whipple's disease 都會。
16.  Sinusitis 也是可能的原因，有時 history 問不出來。
17.  老年人的 FUO ，要想 IAI (intra-abdominal infection) 像是 bowel leak, subacute appendicitis, and cholecystitis 這些疾病要診斷可能會很困難。
18.  Sarcoidosis 如果有廣泛的 CNS 或 lung involvement 時也會 FUO
19.  Tender cartilage on the nose, ear, or sternum with episcleritis and Raynaud's syndrome is polychondritis.
20.  手高舉過頭會痛要想 Takayasu's disease.
21.  Herpes simplex: Recurrent fever + erythema multiforme.
22.  Whipple's disease: Blindness, deafness, and stupor
23.  Low-grade fever + anemia + liver function tests 異常: 想 Wilson's disease.
24.  Recurrent fever + joint pain + petechial rash: 想 chronic meningococcemia.
25.  Recurrent shock + fever + 腹部外傷/性行為: 可能是 leaking echinococcus 造成的 anaphylaxis
26.  剛切掉 prostate resection + fever + progressive dementia: 可能是 cryptococcus or TB.
27.  Charcot's fever: Hectic fever, RUQ tenderness + ↑alkaline phosphatase

Reference: Infectious Disease Clinics of North America - Volume 21, Issue 4 (December 2007) Fever of Unknown Origin: Historical and Physical Clues to Making the Diagnosis

FUO (整理自 Cecil Medicine 24/e)

可能的原因參考下表。因感染症最常見也最具立即危險性，故先考慮之，排除後再考慮非感染症。藥物引起的請參考下下方表格。

Infection	Malignancy	Collagen Vascular Disease	Miscellaneous
25–50%	20–30%	15–30%	10–20%
CMV	Carcinomatosis	Polyarteritis nodosa	Drug-induced fever
Endocarditis	Leukemia	Rheumatoid arthritis	Granulomatous hepatitis
Intra-abdominal	Local tumor	Still's disease	Inflammatory bowel disease
Mycoses	Lymphoma	SLE	Pancreatitis
Occult abscess		Temporal arteritis	Pulmonary embolism
Tuberculosis

常見藥物	Common	Less Common
Anti	Amphotericin B β-Lactams Sulfonamides	Clindamycin Fluoroquinolones Rifampin
CV	Procainamide Quinidine	Diltiazem Hydralazine
CNS	Carbamazepine Phenytoin	Haloperidol SSRI
etc.	Bleomycin Interferon-α Interleukin-2	Allopurinol Cimetidine Halothane

1. 診斷時注意history，PE時小心skin, lymph node, 黏膜(包含conjunctivae), 腹部(mass, tenderness, 肝脾大小)，再來是lab test。

2. 大多數病人有anemia，此時lab test有下列結果也許有幫助：

(1) Neutrophilia: occult bacterial infection

(2) Monocytosis: 慢性感染，TB, brucellosis, IBD(炎性腸病)

(3) Severe lymphopenia: immunodeficiency, malignancy

(4) Very elevated sedimentation: giant cell/temporal arteritis, polymyalgia rheumatica, Still’s disease, IE(心內膜炎), etc.

(5) Alk-p↑: obstructive or infiltrative disease of the liver

3. 影像也許可發現: apical inflammation, small nodules in the lungs, hilar adenopathy, sinusitis, intra-abdominal mass

4. 可能原因：

(1) Viral infection: 最常見，多self-limited(自行痊癒不需使用抗生素)

(2) Bacterial infection:

a. S. aureus: 故abx一定要對S. aureus有殺菌力

b. S. viridans: 常引起IE(在感染內一定要把IE放在心中)

c. E. coli

d. K. pneumoniae: 常見DM, alcoholism, liver cirrhosis病人中

e. Salmonella spp.

(3) Rickettsial infection: 台灣南部及東部常見，不可輕易排除，也難以診斷

a. FUO+肝指數上升(GOT, GPT, Alk-p, bilirubin): 高度懷疑立克次體感染，用doxycycline 100mg PO q12h或levofloxacin 500 mg PO qd

b. Q fever hepatitis: 用doxycycline會因為免疫反應過強而無法改善，可試steroid一星期(Ex. prednisolone 1mg/kg)，病情改善再降低劑量

5. 經驗性抗生素治療：

(1) Ceftriaxone 2gm IV qd + levofloxacin 500 mg IV/PO qd

(2) Ceftriaxone 2gm IV qd + doxycycline 100 mg PO q12h

(3) 高醫感染內較常看到(2)的開法

6. Reference:

(1) Cecil Medicine, 22^nd Edition, Chapter 295: The febrile patient

(2) 臨床使用抗生素手冊，第三版，Fever of unknown infectious source